APOE4 reduz sinal que permite formar mielina em modelos de Alzheimer
Uma triagem CRISPR ligou APOE4 à supressão de Wnt nos oligodendrócitos; restaurar a via melhorou mielinização em culturas, organoides e ratinhos.
Um estudo liderado pelo MIT identificou uma via pela qual a variante APOE4, o maior fator genético comum de risco para Alzheimer de início tardio, altera o trabalho dos oligodendrócitos. Estas células produzem mielina, a camada lipídica que isola os axónios e favorece a transmissão elétrica.
Uma triagem sem escolher o alvo à partida
Os investigadores usaram CRISPR para inativar sistematicamente genes codificadores de proteínas em culturas humanas com APOE4. A acumulação de gotículas lipídicas aumentava quando faltavam genes que promovem a sinalização Wnt e diminuía quando eram removidos genes que a travam. Análises de acessibilidade da cromatina em culturas e cérebros pós-morte apontaram para a mesma via.
Da gordura armazenada à mielina em falta
Nos oligodendrócitos com APOE4 havia menos beta-catenina, que promove Wnt, e mais GSK3b, que a suprime. Os lípidos acumulavam-se em gotículas em vez de serem mobilizados para envolver os axónios. O mecanismo liga uma alteração metabólica celular a uma função relevante dos circuitos cerebrais.
Intervenção de prova de conceito
Inibir GSK3b com CHIR99021 reduziu gotículas em células APOE4. Em organoides com neurónios aumentou mielinização e crescimento axonal. Em ratinhos com APOE4 e patologia tau, o tratamento reduziu gotículas no hipocampo e aumentou mielina relativamente aos controlos.
Alvo identificado, terapia por demonstrar
As experiências apoiam Wnt e GSK3b como alvos de investigação, mas não estabelecem benefício cognitivo, dose segura ou seletividade em pessoas. GSK3b participa em vários processos, o que torna efeitos sistémicos uma questão material. A equipa também declarou um pedido de patente sobre resultados da triagem.