Perda do complexo BAF reorganiza as fronteiras tridimensionais do genoma
Mutações frequentes em tumores abrem novos locais para CTCF e coesina, encurtam laços de ADN e alteram a comunicação entre genes e reguladores.
Mutações que inativam componentes do complexo BAF aparecem em muitos tipos de cancro. Um estudo na Nature encontrou uma resposta comum: a perda de BAF torna milhares de regiões mais acessíveis à proteína CTCF e à coesina, reorganizando a arquitetura tridimensional do genoma e a expressão dos genes.
Fronteiras novas dentro do núcleo
CTCF atua como ponto de ancoragem para laços de ADN. A coesina extrude esses laços até encontrar limites. Quando o BAF canónico perde função, surgem mais locais ocupados por CTCF e SMC3, uma subunidade da coesina. Domínios grandes ficam subdivididos em compartimentos menores e mais isolados.
ARID1A como teste do mecanismo
Os investigadores perturbaram BAF por inibição farmacológica e por eliminação de ARID1A em diferentes células e tecidos. A perda de uma cópia de ARID1A foi suficiente para produzir o padrão. Em 1.971 dos 2.108 picos de CTCF que abriram, reduzir CTCF empurrou a acessibilidade de volta na direção do estado normal.
Remodeladores que trocam de influência
O modelo proposto é que BAF mantém um nucleossoma sobre certos motivos de CTCF. Quando BAF desaparece, o motivo fica disponível. PBAF e ISWI ajudam então a estabilizar interações locais e novas fronteiras. A alteração enfraquece contactos longos entre potenciadores e promotores e ativa outros programas de expressão.
Um mecanismo não é ainda um medicamento
Dados de modelos animais e de doentes apoiam a relevância do mecanismo, e CTCF, PBAF e ISWI surgem como vulnerabilidades potenciais. Contudo, estas proteínas organizam o genoma em células normais. Será necessário encontrar contextos, doses ou parceiros que distingam tumores com perda de BAF antes de falar em estratégia terapêutica.